Qu’est ce que la mucoviscidose ?

Mucoviscidose ou fibrose kystique (Cystic Fibrosis en anglais)

Une maladie génétique autosomale récessive grave et fréquente

Cette maladie est due au défaut de la perméabilité aux ions chlorure (Cl-) des cellules épithéliales des glandes exocrines et des voies respiratoires. Dans les cellules, la sécrétion des ions est cruciale car elle régule la fluidité des sécrétions dans de nombreuses glandes et tissus dans l’organisme.
Ce problème de sécrétion des ions Cl- est due à l’absence ou à l’altération d’un canal ionique: le canal CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance) qui permet le sortie de ces ions.
Ce défaut de sécrétion des ions conduit à la production de secrétions visqueuses obstruant notamment les voies respiratoires, le pancréas et/ou les glandes séminales.

Une maladie génétique

La Transmission récessive de la mucoviscidose
Pour qu’un enfant soit atteint de la mucoviscidose, il faut que ses deux parents soient porteurs du gène anormal. Il a dans ce cas un risque sur quatre de développer la maladie.

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Une maladie mortelle

La mucoviscidose nécessite un traitement quotidien lourd

Les soins de la mucoviscidose sont multiples, quotidiens et contraignants.
Lorsque les malades ne sont pas en période d’infection aigüe, ces soins leur prennent 1 à 2 heures par jour : 20 médicaments par jour, de la kiné respiratoire, des aérosols.
Lors des périodes de surinfection, la durée de ces soins augmente considérablement et nécessite très souvent une hospitalisation.
Les patients font face à des douleurs physiques fréquentes liées aux symptômes de la maladie mais aussi aux soins.

La protéine CFTR

C’est la protéine mutée dans la mucoviscidose…une protéine complexe et impliquée dans de nombreux processus … donc de nombreuses conséquences pour l’organisme et une maladie sévère et létale.
Le CFTR est un canal ionique sélectif aux ions chlorure: une protéine située dans la membrane des cellules qui permet le transport des ions chlorure de part et d’autre de cette membrane. Cette protéine est exprimée dans de très nombreux tissus (poumons, intestin, glandes sudoripares, voies biliaires, pancréas) ou elle est impliquée dans la sécrétion des ions et des fluides…. L’activité de cette protéine est soumise à de très nombreuses régulations et interagit avec de nombreuses protéines. La protéine CFTR une protéine multifonctionnelle car outre sa fonction de canal chlorure, la protéine CFTR régule de nombreux processus dans la cellule. Tout dysfonctionnement de cette protéine aura donc comme dans le cas de la mucoviscidose de nombreuses conséquences sur le fonctionnement des cellules et des incidences au niveau de nombreux organes.

Les conséquences

La mucoviscidose une maladie complexe présentant de nombreuses formes (phénotypes) plus ou moins sévères.
Les défauts du CFTR ont des conséquences sur le fonctionnement de nombreux organes…
autres consequences

Les manifestations respiratoires

Au niveau des voies aériennes, on observe une déshydratation des sécrétions de surface de l’épithélium bronchique conduisant à une altération de la fonction muco-ciliaire: diminution de la clairance des particules à la surface des cellules bronchiques due à l’épaississement du mucus (Hyperviscosité du mucus). Ce phénomène conduit à l’obstruction des voies respiratoires. Cette augmentation de l’adhésion bactérienne au mucus va provoquer des épisodes d’infection et d’inflammation chroniques et aigus. La colonisation microbienne chronique des principales voies aériennes et les infections répétées à germes opportunistes conduit à des exacerbations infectieuses répétées. Les manifestations respiratoires représentent la principale cause de décès.

Manifestations digestives et nutritionnelles

Chez de très nombreux patients atteints de mucoviscidose on observe une Insuffisance pancréatique exocrine conduisant à une maldigestion des lipides et des protéines, une malabsorption et une diminution de la mobilité intestinale dont la gravité est variable. Elle conduit à un déficit en acides gras essentiels et en vitamines liposolubles A, D, E, K. Nombreux symptômes sont souvent associés à ces perturbations: reflux Gastro-Oesophagien, Iléus Méconium, obstruction intestinale distale, constipation…En outre, les patients présentent une élévation de 20 à 30% de la dépense énergétique de base et de la dépense liée à l’alimentation.

Autres manifestations cliniques

D’autres atteintes sont observées: Des problèmes de fertilité avec une stérilité des fréquences chez les hommes, des atteintes hépatiques avec une évolution possible vers une cirrhose hépatique, une installation progressive du diabète, des retards pubertaires fréquents dans les deux sexes, des manifestations ostéo-articulaires avec apparition d’ostéoporose.

La mucoviscidose une maladie complexe présentant de nombreuses formes (phénotypes) plus ou moins sévères.

La mucoviscidose est une maladie multi-allélique comportant de nombreuses mutations différentes du gène CFTR avec des disparités régionales et ethniques dans la fréquence de ces mutations. Plus de 1600 mutations présentant des fréquences et des conséquences très variables sur le fonctionnement et la production de la protéine CFTR ont été répertoriées. La perte de fonction de la protéine CFTR sera plus ou moins grave, selon la mutation, allant de l’absence complète des canaux, à leurs dysfonctionnements ou à une diminution du nombre de canaux.

La mutation la plus fréquente en France est la mutation: F508del. Elle représente environ 81 % des patients atteints de mucoviscidose en Bretagne et provoque une forme très sévère de la maladie. Cette mutation induit la synthèse d’une protéine CFTR qui n’est plus adressée correctement à la membrane des cellules. La mucoviscidose est une pathologie complexe car il est souvent difficile de faire le lien entre le génotype (caractéristiques génétiques) du patient et son phénotype (expression de la maladie). La sévérité dépend des différents mutations portées par le patient mais aussi d’autres facteurs qui peuvent moduler la sévérité et la progression de la maladie tel que le contexte génétique de l’individu: (gènes modulateurs) et l’environnement du patient : qualité des soins, conditions de vie..

Aucun traitement curatif de la mucoviscidose mais une espérance de vie en constante progrès…

L’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose est de 47 ans, alors qu’elle n’était que de 7 ans en 1965. Mais l’âge moyen de décès de l’ensemble des patients n’est encore que de 29 ans.

Malgré les progrès scientifiques réalisés, l’âge moyen de décès de l’ensemble des patients est donc faible et il n’existe malheureusement aucun traitement curatif de la maladie à ce jour…Et les patients atteints de la mucoviscidose et leurs familles doivent encore se résoudre à voir évoluer la maladie plus ou moins rapidement vers l’insuffisance respiratoire qui entraîne le décès..

Certes cette maladie conduit encore à une espérance de vie limitée, mais cette espérance de vie est en constante progression grâce aux travaux de recherche et à l’amélioration constante des soins.

Le sursis pour les patients réside parfois dans la greffe des poumons qui ne peut cependant être offerte à tous les patients.
Il faut donc poursuivre intensivement les travaux de recherche pour trouver de nouveaux traitements et des solutions curatives…

Développement de traitements curatifs…
Des pistes pleines d’espoir..

Thérapie génique: Introduire une copie normale du gène du CFTR dans les cellules des malades.

La thérapie génique consiste à introduire une copie saine du gène dans les cellules défectueuse du patient par l’utilisation de vecteurs viraux ou synthétiques contenant cette copie saine. Malgré les avancées significatives dans le développement de option thérapeutique, de nombreuses difficultés se dressent encore avant de pouvoir proposer à cette solution aux patients atteints de la mucoviscidose comme dans de nombreuses maladies pour lesquelles cette solution est envisagée: problème de transfert du gène dans les cellules, maintien de l’expression de la protéine CFTR dans le temps, problèmes de toxicité et de réactions immunitaires…Malgré les déceptions survenues à la suite des premières tentatives de transfert du gène normal chez les patients , les recherches pour exploiter cette voie thérapeutique se poursuivent notamment dans le développement de nouveaux vecteurs et d’énormes progrès ont déjà été réalisés dans ce domaine.

Thérapie médicamenteuse: Corriger les défauts de la protéine CFTR grâce a des molécules correctrices ou potentiatrices.

La thérapie de la protéine cherche à corriger le dysfonctionnement de la protéine CFTR anormale. Cette approche thérapeutique nécessite de connaître les conséquences d’une mutation du gène sur la structure et la fonction de la protéine CFTR. Une grande partie de la recherche fondamentale sur la mucoviscidose a donc été et est encore consacrée à l’amélioration des connaissances fondamentales sur cette maladie. Ces recherches ont abouti à la découverte récente de molécules susceptibles de restaurer (molécules correctrices) ou de stimuler (molécules potentiatrices) la fonction de CFTR. Un certain nombre de ces molécules font l’objet d’essais cliniques très prometteurs.
L’exemple le plus récent est le Kalydeco® (Ivacaftor ou VX770 ) développée par la société Vertex. Cette molécule corrigeant les défauts de la protéine CFTR dus à la mutation G551D induit une amélioration clinique significative chez les patients porteurs de cette mutation. Après son autorisation de mise sur le marché aux USA, cette molécule vient d’obtenir une autorisation temporaire d’utilisation nominative sur le territoire français pour la centaine de patients porteurs de cette mutation.